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建文帝、方孝孺等人奉行儒家仁义治国的理论，推行一系列的改革，很得民心。但是他们缺乏政治斗争的经验，无法妥善应付来自燕王朱棣的威胁。长达四年之久的战争将建文帝和方孝孺等人逐渐推向了绝境。朝廷中能够带兵打仗的武将，在洪武朝已几乎被朱元璋赶尽杀绝。现在，上至文弱的建文帝，下至满腹诗书的方孝孺等人，面对来势汹汹的燕王朱棣却都束手无策。朱元璋为了能让子孙后代永享太平，将久经沙场的元勋宿将几乎斩杀殆尽，却没有想到，后世子孙的皇位将由谁来保卫呢？看来无论多么英雄伟大的人物都有失算的时候。当危险真正来临时，只剩皇帝一个孤家寡人和一群文人墨客坐以待毙。
建文三年（1401）五月，前线战事节节失利，让方孝孺忧心如焚。这时，他的学生林嘉猷献上离间计。朝廷正无计可施，建文帝就同意了这种做法，命方孝孺给燕王世子朱高炽修书一封，企图离间他和朱棣之间的关系。没想到朱高炽生性谨慎，收到书信，根本就不启封，就连人带信都交给了燕王。离间计失败了，举朝上下更是一筹莫展，朝廷的失败只是早晚的事了。方孝孺此时的心境正如他在《闻鹃》这首诗中所写的一样悲凉：
不如归去，不如归去。
一声动我愁，二声伤我虑；
三声思逐白云飞，四声梦绕荆花树；
五声落月照疏棂，想见当年弄机杼；
六声泣血溅花枝，恐污阶前兰茁紫；
七八九声不忍闻，起坐无言泪如雨。
忆昔在家未远游，每听鹃声无点愁。
今日身在金陵土，始信鹃声能白头。
大势将去的悲哀深深地笼罩在方孝孺的心头。一样的鹃声，不一样的心境，“物是人非”的感伤在字里行间流露出来。
建文四年六月，这场叔侄争夺皇位的大战以燕王朱棣的胜利而结束。建文帝不知所终，朱棣登上皇位，是为明成祖，年号永乐。建文朝的遗臣们面对旧君新主，也都做了不同的选择。有的自杀殉难，有的投身新主，还有一些大臣退隐山林，从此销声匿迹……方孝孺既没有自杀，也没有投靠新主，更没有退隐，而是走向了另一个奇特的结局。
朱棣篡位后，首先要做的事情，就是对那些曾经反对他的人进行疯狂的报复，无所不用其极。朱棣从他父亲朱元璋那里继承的除了雄心壮志、文韬武略外，还有残暴和苛刻。他对建文朝不肯与自己合作的大臣们进行了一次大清洗，掀起的血雨腥风就像一大片乌云漂浮在历史的天空中，久久不散。建文帝的主要谋士黄子澄和齐泰都被“族诛”。朱棣对抵抗最为坚决的铁铉恨之入骨，命人割下了他的耳鼻，又砍碎他的身体，将其杀死。更令人切齿的是，朱棣还将这些建文忠臣的妻女发往教坊司，充为官妓，任人凌辱。不过，比起方孝孺的遭遇来，这些忠臣还不是最惨的，方孝孺被诛了十族，最为惨烈。
当年朱棣挥师南下的时候，他最依赖的谋士姚广孝送他到郊外，跪地向他请求：“方孝孺是个才学出众的人，当我们取得胜利的时候，他肯定不会降服于您，但请您不要杀他。杀了他，那么天下的读书种子就没有了！”朱棣点头同意了他的请求。后来朱棣进入南京城的当天，方孝孺就被捕下狱。朱棣即位时要拟即位诏书，朱棣想到了让方孝孺写，来装点门面。朱棣便召方孝孺上殿草拟即位诏书，然而此事的发展却超出了所有人的预料。
方孝孺不但没有理会朱棣，反而存心要为建文帝鸣不平。他身穿孝服，在大殿上痛哭不止。朱棣见他这样，就走下宝座，劝他说：“先生不要自己苦自己。我只是效法周公辅佐成王而已。”方孝孺问：“那成王在哪里？”朱棣回答：“他已经自焚死了。”方孝孺又问：“为什么不立成王的儿子为皇帝？”朱棣道：“他尚年幼，国家需要有能力的大人治理。”方孝孺步步紧逼：“那为什么不立成王的弟弟呢？”此时朱棣已经很不高兴，但还在忍耐，说：“这是朕的家事。”同时，他命人把笔墨准备好，并对方孝孺说：“诏告天下的即位诏书，一定要先生起草才行。”方孝孺挥笔写下了几个大字：“燕王篡位。”写完后，方孝孺就将笔扔到地上，并高声说：“你就是杀了我，我也不会给你起草诏书的。”朱棣强压怒火：“怎么能这么容易就让你死，就是你死了，难道你不怕株连九族吗？”方孝孺立刻回敬道：“就是株连十族又能拿我怎么样？”朱棣勃然大怒，将其重新投入大牢。盛怒之下，朱棣要诛灭方孝孺十族。自古以来，最严厉的莫过于诛九族，从没有诛十族的先例。方孝孺一案，朱棣可算是开了先河，空前绝后。最为残忍的是，朱棣将逮捕的方氏族人和朋友都一一送到方孝孺的面前杀死，要他看着，折磨他。但是，方孝孺都不为所动。
在当年的六月二十五日，也就是朱棣登上皇帝宝座的第八天，就在南京的聚宝门（今江苏南京中华门）外开始诛方孝孺十族。方孝孺对自己即将被杀，丝毫不感到畏惧。但是，当他看到他的弟弟方孝友受自己的牵连，就要被砍头，深感痛心，泪流满面。方孝孺兄弟三人，感情很好。哥哥方孝闻早在方孝孺任职汉中府的时候，就已病逝。方孝孺闻听丧讯，悲伤了很久。而今，弟弟又遭此劫难，方孝孺内心的伤痛无法言说。他的弟弟孝友却丝毫没有责怪他，反而在死前劝慰其兄，作诗道：
阿兄何必泪潸潸，取义成仁在此间。
华表柱头千载后，旅魂依旧到家山。
诛方孝孺十族，死者达八百多人，行刑七日方止。
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